Der langjährige Operndirektor und Chefregisseur der Komischen Oper Berlin studierte Theaterwissenschaft in Leipzig. Nach seinem Debüt 1958 in Halle mit Dvořáks »Rusalka« übernahm er die Leitung des Opernensembles am Stralsunder Theater und wurde 1962 Oberspielleiter in Karl-Marx-Stadt (heute wieder Chemnitz). 1966 folgte die Operndirektion am Deutschen Nationaltheater und an der Staatskapelle Weimar, 1972 übernahm er als Operndirektor und Chefregisseur die künstlerische Leitung der Staatsoper Dresden. 1981 wurde er schließlich als Chefregisseur an die Komische Oper Berlin berufen. Unter anderem inszenierte er dort Wagners »Die Meistersinger von Nürnberg«, die Erstaufführungen (in der damaligen DDR) von Aribert Reimanns »Lear« und Händels »Giustino«, die Uraufführung von Siegfried Matthus’ »Judith«, Mussorgskys »Boris Godunow« (in der Originalinstrumentation), Glucks »Orfeo ed Euridice«, »Carmen – Eine Version« nach Bizet, Offenbachs »Hoffmanns Erzählungen«, »Julius Cäsar in Ägypten« von Händel und »Die Fledermaus« von Johann Strauß sowie einen von »Idomeneo« bis zur »Zauberflöte« reichenden und unter einem übergreifenden Konzept stehenden Mozart-Zyklus. An der Komischen Oper führte er darüber hinaus Regie bei Gaetano Donizettis »Lucia di Lammermoor« 1996, bei Beethovens »Fidelio« 1997, bei Hans Werner Henzes »König Hirsch« 1998, bei Offenbachs »Orpheus in der Unterwelt« sowie zuletzt 2019 bei Händels »Poros«.
Harry Kupfer war Mitglied der Akademie der Künste in Berlin, der Freien Akademie der Künste in Hamburg und der Sächsischen Akademie der Künste in Dresden sowie Professor an der Hochschule für Musik »Carl Maria von Weber« in Dresden. Über 220 Inszenierungen entstanden in Graz, Kopenhagen, Amsterdam, Cardiff, London, Wien, Salzburg, San Francisco, Moskau, Zürich, Frankfurt, Köln, Mannheim, Stuttgart, München, Hamburg, Sydney und Berlin. Bei den Bayreuther Festspielen führte er 1978 bei »Der fliegende Holländer« und 1988 bei »Der Ring des Nibelungen« Regie. Der gemeinsam mit Daniel Barenboim erarbeitete Wagner-Zyklus an der Staatsoper Unter den Linden Berlin wurde 1997 mit dem gesamten »Ring des Nibelungen« beendet. In Wien inszenierte er insgesamt sieben Mal an der Staatsoper und der Volksoper: Puccinis »La Bohème« und Händels »Il Giustino«, Krzysztof Pendereckis »Die schwarze Maske«, Strauss’ »Elektra« (beides Koproduktionen mit den Salzburger Festspielen), Bernd Alois Zimmermanns »Die Soldaten«, Tschaikowskys »Eugen Onegin« und zuletzt »Boris Godunow«. Am Theater an der Wien entstanden Inszenierungen von Strauss’ »Ariadne auf Naxos« sowie die Uraufführung der Musicals »Elisabeth« und »Mozart!«. Zu Harry Kupfers Arbeiten der letzten Jahre zählen Léhars »Die lustige Witwe« in Hamburg, Pfitzners »Palestrina« und »Die Meistersinger von Nürnberg« in Helsinki, Berlioz’ »La damnation de Faust« und Prokofjews »Der Spieler« in Frankfurt, »Parsifal« in Tokio, »Die Meistersinger von Nürnberg« in Zürich, »Hoffmanns Erzählungen« in Tel Aviv, die vom Publikum und Kritik gleichermaßen gefeierte Inszenierung von Strauss’ »Der Rosenkavalier« bei den Salzburger Festspielen im Sommer 2014 und Glinkas »Ein Leben für den Zaren« an der Oper Frankfurt 2015. In der Spielzeit 2016/17 inszenierte er Schostakowitschs »Lady Macbeth von Mzensk« an der Bayerischen Staatsoper in München. An der Staatsoper Unter den Linden arbeitete er bei Neuproduktionen von Beethovens »Fidelio« 2016 sowie von Verdis »Macbeth« 2018 erneut mit Daniel Barenboim zusammen.
Harry Kupfer starb am 30. Dezember 2019 in Berlin.