Der 1945 in Rumänien geborene Pianist begann im Alter von sechs Jahren seinen Klavierunterricht bei Lia Busuioceanu. Als Zwölfjähriger bestritt er sein öffentliches Debüt mit einem Programm aus eigenen Kompositionen. Er setzte seinen Unterricht bei Florica Muzicescu und Cella Delavranca in Rumänien fort, bevor er 1961 ein Stipendium für das Tschaikowsky-Konservatorium in Moskau gewann. Dort studierte er bei Galina Eghyazarova, Heinrich Neuhaus und später Stanislav Neuhaus. Radu Lupu gewann 1. Preise bei drei bedeutenden Klavierwettbewerben: 1966 beim Van Cliburn-, 1967 beim Enescu- und 1969 beim Leeds-Wettbewerb.
Radu Lupu ist regelmäßiger Gast bei wichtigen internationalen Orchestern wie dem Royal Concertgebouworkest, den Londoner Orchestern, den Wiener Philharmonikern und den Berliner Philharmonikern, mit denen er unter Herbert von Karajan 1978 bei den Salzburger Festspielen debütierte und diese acht Jahre später mit den Wiener Philharmonikern unter Riccardo Muti eröffnete. Auch in den USA ist Radu Lupu seit seinen ersten Konzerten mit dem Chicago Symphony Orchestra unter Carlo Maria Giulini und dem Cleveland Orchestra unter Daniel Barenboim im Jahr 1972 ein viel gefragter Solist.
Seine Einspielungen bei Decca umfassen alle Beethoven Klavierkonzerte, Brahms’ 1. Klavierkonzert, die Klavierkonzerte von Grieg und Schumann, sämtliche Mozart-Sonaten für Violine und Klavier (mit Szymon Goldberg), Sonaten für Violine und Klavier von Debussy und Franck (mit Kyung Wha Chung) sowie Solowerke von Beethoven, Brahms, Schumann und Schubert. Zudem spielte er je zwei Aufnahmen mit Murray Perahia (CBS) und Barbara Hendricks (Schubert-Lieder, EMI) ein. Bei Teldec erschien eine CD mit Werken zu vier Händen von Schubert im Duo mit Daniel Barenboim. 1995 wurden seine Aufnahmen der Schubert-Sonaten A-Dur D 664 und B-Dur D 960 mit dem Grammy ausgezeichnet. Im selben Jahr erhielt Radu Lupu für seine Einspielung von Schumanns Kinderszenen sowie von dessen Kreisleriana und der Humoreske den Edison Award.
In der Vergangenheit war Radu Lupu u. a. mit folgenden Orchestern zu hören: dem London Symphony Orchestra unter Sir Colin Davis (zu dessen 85. Geburtstag), dem Orchestre Philharmonique du Luxembourg (Emanuel Krivine), dem Santa Cecilia Orchestra (David Afkham), dem Chicago Symphony Orchestra (Riccardo Muti), dem St. Louis Symphony Orchestra (David Robertson), dem Boston Symphony Orchestra (Christoph von Dohnányi), dem Orchestre de Paris (Thomas Hengelbrock), dem Rundfunk-Sinfonieorchester Berlin (Marek Janowski), den Berliner Philharmonikern (Bernard Haitink) und mit dem Mozart Orchestra Bologna (Claudio Abbado). Mit Klavierabenden gastierte Radu Lupu u. a. in Paris, Genf, Genua, Turin, in der New Yorker Carnegie Hall sowie in Vicenza, Aix-en-Provence und den Festivals in Brescia und Bergamo. Bereits zehn Mal unternahm Radu Lupu Tourneen nach Japan und konzertierte dabei auch in Seoul/Südkorea.
2006 wurden ihm zwei Auszeichnungen verliehen: die Premio Internazionale Arturo Benedetti Michelangeli und bereits zum zweiten Mal der Abbiati-Preis der italienischen Kritikervereinigung, den er bereits 1989 erhalten hatte.