Der in der Nähe von Parma geborene Luca Salsi erwarb am dortigen Konservatorium Arrigo Boito sein Gesangsdiplom unter der Leitung der Sopranistin Lucetta Bizzi. Anschließend vertiefte er seine Ausbildung mit dem Bariton Carlo Meliciani.
Sein Operndebüt gab er am Teatro Comunale in Bologna in Rossinis »La scala di seta«.
Als Gewinner des Viotti-Wettbewerbs in Vercelli konnte er sich kurz darauf eine internationale Karriere aufbauen. So tritt er regelmäßig an vielen der wichtigsten Bühnen der Welt auf: der Metropolitan Opera, dem Teatro alla Scala, der Washington National Opera, der Los Angeles Opera, dem Royal Opera House Covent Garden, den Salzburger Festspielen, der New Israeli Opera in Tel Aviv, dem Concertgebouw in Amsterdam, Gran Teatre del Liceu in Barcelona, Teatro Real in Madrid, Teatro del Maggio Musicale Fiorentino, Teatro dell’Opera in Rom, Teatro Regio in Parma, Teatro San Carlo in Neapel, Teatro Massimo in Palermo und beim Puccini-Festival in Torre del Lago.
Luca Salsi hat mit so bedeutenden Dirigenten wie z. B. James Conlon, Daniele Gatti, James Levine, Placido Domingo, Gustavo Dudamel, Nicola Luisotti, Riccardo Muti, Renato Palumbo, Donato Renzetti und Alberto Zedda und renommierten Regisseuren wie Robert Carsen, Hugo De Ana, David McVicar, Antony Minghella, Werner Herzog und Franco Zeffirelli zusammengearbeitet.
In der Saison 2012/13 debütierte er am Gran Teatre del Liceu in Barcelona als Don Carlo in »La forza del destino« und gab weitere wichtige Verdi-Rollen-Debüts: »Macbeth« am Teatro Pergolesi in Jesi und in Florenz, Conte di Luna in »Il trovatore« in Bologna, Francesco Foscari in »I due Foscari« und »Nabucco« in Rom unter Riccardo Muti. Außerdem sang er den Giorgio Germont in »La traviata« an der Oper in Montecarlo und Marcello in »La Bohème« am Concertgebouw in Amsterdam.
Die Saison 2013/14 eröffnete er mit seinem Debüt mit dem Chicago Symphony Orchestra als Verdis »Macbeth« unter Riccardo Muti und kehrte zurück zur Washington National Opera mit »La forza del destino«. An der Opéra de Lausanne sang er den Miller in »Luisa Miller«.
Zu seinen jüngsten Engagements zählen »Un ballo in maschera« in Bologna, »Lucia di Lammermoor« und »Don Carlo« an der Metropolitan Opera, »La traviata« in Turin, London und München, »Nabucco« in Verona, »Macbeth« und »Nabucco« in Barcelona, »Rigoletto« in Madrid, »I due Foscari« am Teatro alla Scala in Mailand, »Falstaff« in Chicago, »Macbeth« in Stockholm unter der Leitung von Riccardo Muti, »Nabucco« und »Rigoletto« in Rom und Otto Nicolais »Il templario« bei den Salzburger Festspielen. Neben Jonas Kaufmann und Anja Herteros gab Luca Salsi kürzlich sein Rollendebüt als Carlo Gérard in »Andrea Chénier« an der Bayerischen Staatsoper und wurde in Amsterdam als »Rigoletto« in der Neuinszenierung von Damiano Michieletto gefeiert.
Zu seinen  Engagements gehören auch »Aida« bei den Salzburger Festspielen unter Riccardo Muti, sein Rollendebüt als Scarpia in »Tosca« in Rom, »Andrea Chénier« zur Saisoneröffnung am Teatro alla Scala unter Riccardo Chailly, »Poliuto« am Gran Teatre del Liceu in Barcelona sowie »Il trovatore«, »Lucia di Lammermoor« und »Luisa Miller« an der Metropolitan Opera.