Simone Piazzola wurde 1985 in Verona geboren und begann im Alter von elf Jahren bei der Sopranistin Alda Borelli Morgan seine musikalische Ausbildung. 2004 wirkte er bei diversen von der Fondazione Arena di Verona organisierten Konzerten mit. Im Jahr 2005 gewann er den Ersten Preis im »Marie Kraja« Wettbewerb in Tirana und 2007 im Wettbewerb Comunità Europea des Teatro Lirico Sperimentale in Spoleto.
Zu Beginn seiner Karriere sang er in Giordanos »Il re« am Teatro Umberto Giordano in Foggia. Bald darauf sang er in »Rigoletto« unter der musikalischen Leitung von Bruno Campanella am Teatro dell’Opera in Rom und ging auf Tournee nach Japan. Außerdem konnte man ihn als Conte di Luna in »Il trovatore« am Teatro Nuovo in Spoleto hören. Im Juli 2008 gab Simone Piazzola sein Debüt als Marcello in »La Bohème« am Teatro La Fenice in Venedig. Diese Partie sang er auch in der Spielzeit 2009 am Teatro Vittorio Emanuele in Messina, außerdem Giorgio Germont in »La traviata« in Verona und Florenz, Cecil in »Maria Stuarda« und Sharpless in »Madama Butterfly« in Venedig, Peking und Neapel. Er war zusammen mit Plácido Domingo Gast bei einem Gala-Konzert in der Arena von Verona.
2010 debütierte er als Valentin in Gounods »Faust« am Teatro Bellini in Catania. Weitere Engagements waren »La Bohème« (Marcello) am Teatro Massimo in Palermo unter Daniele Callegari, »La traviata« (Germont) in Jesi, Fermo und Treviso, »Simon Boccanegra« (Paolo) beim Verdi Festival am Teatro Regio in Parma und am Teatro Real in Madrid sowie »La fanciulla del West« (Sonora) am Teatro Massimo in Palermo.
Unter der Leitung von Richard Bonynge sang er in einer  Inszenierung von Pier Luigi Pizzi den Cecil in »Maria Stuarda« im Megaron in Athen. Den Giorgio Germont in »La traviata« hat er bereits in Ascoli Piceno und Palermo, am Teatro Comunale in Modena, in Piacenza und Bolzano, beim Maggio Musicale Fiorentino, in einer Inszenierung von Robert Carsen in Venedig, beim Ravenna Festival, unter der Regie von Ferzan Özpetek am Teatro San Carlo in Neapel und auf Tournee in Hongkong unter dem Dirigenten Roberto Abbado gesungen. Weitere Partien umfassten Enrico in »Lucia di Lammermoor« am Teatro La Fenice in Venedig, Sharpless in »Madama Butterfly« am Teatro Petruzzelli in Bari, Silvio in »Pagliacci« am Teatro San Carlo in Neapel (mit Gastspiel am Mariinsky Theater in St. Petersburg unter Donato Renzetti), Paolo in »Simon Boccanegra« an der ABAO Ópera de Bilbao in der Regie von Hugo De Ana und dem Dirigat von Donato Renzetti, »La Bohème« in Rovigo, Padua und Venedig (Dirigent: Daniele Callegari, Regie: Francesco Micheli) und »Rigoletto« in Jesi und Fermo.
Simone Piazzola wirkte in dem von Riccardo Muti dirigierten Weihnachtskonzert im Senat mit, das im europäischen Fernsehen ausgestrahlt wurde. Er sang den Rodrigo in »Don Carlo« in Modena und Piacenza und in der von Kazushi Ono dirigierten Verdi Gala der Fondazione Toscanini.
Er sang in »Il trovatore« im Rahmen des Sferisterio - Macerata Opera Festival, am Teatro alla Scala in Mailand, in Neapel und in Budapest. Außerdem in »La traviata« am Teatro La Fenice, im Rahmen des Festivals in Macerata, in Venedig, im Palau de les Arts in Valencia und in Los Angeles. Es folgten »La Bohème« in São Paulo, Florenz und Tel Aviv, »La forza del destino« am Palau de les Arts in Valencia, »Simon Boccanegra« in Venedig, »Lucia di Lammermoor« in Berlin, »I Pagliacci« in Mailand, »Aida« an der Wiener Staatsoper und »Un ballo in maschera« in Rom.
Im August 2013 gewann er den Zweiten Preis sowie den Publikumspreis »Plácido Domingo’s Operalia Competition« in Verona und zwei Jahre später den Abbiati Preis.
Zu seinen kommenden Engagements gehören »Il trovatore« an der Deutschen Oper Berlin und in Oviedo, »La traviata« und »Roberto Devereux« an der Bayerischen Staatsoper, »La Bohème« am Teatro alla Scala in Mailand und an der Metropolitan Opera in New York, »Lucia di Lammermoor«, »La favorite«und »Don Carlo« am Teatro Real in Madrid, sowie »Aida« und »Simon Boccanegra« an der Wiener Staatsoper.